Ambrisentana, bosentana, iloprosta, selexipague e sildenafila para o tratamento de pacientes com hipertensão arterial pulmonar / Ambrisentan, bosentan, iloprost, selexipag and sildenafil for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension

INTRODUÇÃO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença grave e progressiva que resulta em disfunção ventricular direita e comprometimento na tolerância à atividade física, podendo levar à insuficiência cardíaca direita, incapacidade e morte prematura. Possui incidência estimada de 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes ao ano. Atualmente, são disponíveis cinco medicamentos aprovados pela Anvisa e incorporados no Sistema Único de Saúde (SUS), que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O atual Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Hipertensão Arterial Pulmonar informa que a avaliação da Conitec foi contrária à utilização destes fármacos em terapia combinada, por falta de estudos comprobatórios de eficácia e pelos riscos de eventos adversos potencialmente graves ainda não avaliados adequadamente. A indicação de incorporação é a terapia combinada destes medicamentos e sildenafila em alta dose, como alternativas complementares de tratamento. Assim o objetivo deste relatório foi analisar as evidências científicas disponíveis sobre eficácia, efetividade, segurança, custoefetividade e impacto orçamentário do ambris

Eficacia y seguridad de bosentán para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar con fracaso o intolerancia a sildenafilo / Efficacy and safety of bosentan for the treatment of adult patients with pulmonary arterial hypertension with failure or intolerance to sildenafil

INTRODUCCIÓN: Se realiza esta evaluación a solicitud del médico cardiólogo Dr. Marcos Lorenzo Pariona Javier del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins ­ HNERM para la modificación, en Petitorio Farmacológico de EsSalud, de la indicación del producto farmacéutico bosentán sustentado en la clasificación actual de la hipertensión pulmonar, en donde la HAP se considera como "Grupo 1". La hipertensión pulmonar es una condición que agrupa un diverso grupo de enfermedades con fisiopatología y presentación clínica similar, definida por un valor de presión arterial pulmonar medio ≥25 mmHg en reposo evaluado durante un cateterismo cardíaco derecho. Lo característico de la enfermedad es el progresivo incremento de la resistencia vascular pulmonar, llegando a ser fatal. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un subtipo raro de hipertensión pulmonar. A nivel mundial, en los años 2007- 2010, se estimó una prevalencia aproximada de 5 a 52 personas por cada millón de habitantes, con una incidencia entre 5 a 10 casos por millón de personas al año para la forma idiopática de la enfermedad. En el Perú, no se cuenta con estudios epidemiológicos que permitan establecer la prevalencia o incidencia de la HAP. La HAP se presenta en el 5 -10 % de pacientes con enfermedades cardiacas congénitas, cerca al 10 % de pacientes con esclerosis sistémica y cerca al 1 % de los pacientes con virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La edad promedio de diagnóstico oscila entre los 50 ­ 65 años según estudios recientes, siendo más común en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Bosentán (Tracleer®, Actelion Pharmaceutics) es un producto farmacéutico que actúa como antagonista de receptores de endotelina (ERA, por sus siglas en inglés). Bosentán un antagonista especifico y competitivo para receptor de endotelina tipo ET A y ET B, teniendo una mayor afinidad para el primero en mención. (EMA 2015, FDA 2001). METODOLOGÍA: Se incluyeron documentos en inglés o español disponibles en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus y Embase. La búsqueda sistematizada se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a las preguntas PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (ECA). En caso la evidencia encontrada fuera escasa, se ampliaría la búsqueda a estudios observacionales. Adicionalmente se realizó una búsqueda manual en las siguientes plataformas: Base Regional de Informes en Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) para la búsqueda de ETS realizadas en países de la región latinoamericana; y en The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y Scottish Medicines Consortium (SMC) para ETS de esas regiones. Finalmente, se llevó a cabo una búsqueda manual en el Registro de ensayos clínicos del NIH (ClinicalTrials) y PROSPERO (Centre for Reviews and Dissemination-CRD) para la búsqueda de ECA en desarrollo, así como la búsqueda de guías de práctica clínica y consensos de expertos en sitios web de grupos dedicados a la investigación en el área de estudio de la tecnología de interés en el dictamen, incluyendo los sitios web de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), Sociedad Europea de Respiratorio (ERS), Fundación del Colegio Americano de Cardiología (ACCF) y Asociación Americana del Corazón (AHA). Se realizó una búsqueda de evidencia científica en bases de datos bibliográficas y otros, acerca de uso de bosentán en pacientes con HAP en clase funcional II, III, IV que hayan fracasado o presentaran intolerancia a la terapia con sildenafilo. RESULTADOS: Luego de una búsqueda sistemática de la evidencia científica publicada a agosto del 2018 se identificaron y se incluyen en el presente dictamen, dos guías de práctica clínica (GPC), una evaluación de tecnología sanitaria (ETS), además de una revisión sistemática (RS), dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) fase III y un estudio observacional. Sobre la RS y los ECA identificados, ninguno de estos estudios incluye de manera directa a la población de interés, siendo que a la fecha (agosto del 2018) no se han identificado ensayos clínicos que evalúen de manera directa el uso de bosentán en nuestra población de interés (pacientes con fracaso documentado o intolerancia a sildenafilo). Las GPC realizadas por ESC/ERS y CHEST y la ETS de CADTH recomiendan el uso de otro fármaco específico aprobado para la HAP como monoterapia o adicionado al fármaco previamente empleado en caso de fracaso a la monoterapia inicial con algún fármaco específica para la enfermedad. Para el escenario de intolerancia al sildenafilo, estos documentos no establecen recomendaciones. CONCLUSIONES: No se dispone de ECAs o RS que brinden evidencia directa para la pregunta PICO de interés, al no definir la condición de fracaso o intolerancia a sildenafilo de los participantes. McLaughlin et al., reportan una mejora en la prueba 6MWD a favor del grupo al que se le adicionó bosentán a una terapia de base con sildenafilo comparado a los que se les adicionó placebo para la misma terapia. Wilkins et al., reportan una mejora en la prueba 6MWD para ambos brazos de estudio comparados con su basal, sin encontrar diferencias entre ambos grupos al comparar la adición de sildenafilo o bosentán a pacientes previamente tratados con terapia convencional para HAP. Para la condición de intolerancia, se evaluó la RS de Chen et al., que reporta que los pacientes con HAP en el grupo de bosentán tuvieron 35.7 metros adicionales de caminata en promedio comparado con los del grupo placebo luego de 12 a 26 semanas de tratamiento en la prueba 6MWD. Existe un vacío terapéutico dentro de EsSalud para la población de interés del presente dictamen. EsSalud tiene experiencia previa del uso de bosentán, reportando mejora en la capacidad funcional de pacientes tras su uso. Productos farmacéuticos específicos para HAP como los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (que incluye a sildenafilo), análogos de la prostaciclina y otros fármacos antagonistas del receptor de endotelina (como bosentán) han sido previamente aprobados para su uso empleando la prueba 6MWD como subrogado clínico y han demostrado eficacia para la mejora de la capacidad funcional en pacientes con HAP, existiendo plausibilidad biológica para su empleó en reemplazo o como terapia adicionada en pacientes con HAP que presentan fracaso a la monoterapia. El lnstituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e lnvestigación - lETSl aprueba el uso de bosentán para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, en clase funcional II, III, y IV, que sean intolerantes o que hayan presentado fracaso a la terapia con sildenafilo. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N. ° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Análisis de impacto presupuestal de ambrisentan, bosentan, epoprostenol, iloprost, macitentan, riociguat, sildenafil y treprostinil para el tratamiento de pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo 1 en Colombia / Budget impact analysis of ambrisentan, bosentan, epoprostenol, iloprost, macitentan, riociguat, sildenafil and treprostinil for the treatment of patients with hypertension Pulmonary Artery Group 1 in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de ambrisentan, bosentan, epoprostenol, iloprost, macitentan, riociguat, sildenafil y treprostinil para el tratamiento de pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo 1 en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnico-científico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. Estas tecnologías fueron seleccionadas por la Dirección de Regulación de Beneficios, Costos y Tarifas del Aseguramiento en Salud del Ministerio de Salud y Protección Social (MinSalud), y remitidas al Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) para su evaluación. La hipertensión arterial pulmonar grupo 1 (HAPG1) es una enfermedad progresiva causada por el estrechamiento o constricción de las arterias pulmonares que conectan el lado derecho del corazón con los pulmones. La HAPG1 se caracteriza por un aumento en la presión arterial pulmonar media (PAP) ≥25 mmHg en reposo y una presión capilar primaria media ≤15 mmHg (1). A medida que se desarrolla la HAPG1, el flujo de sangre a través de las arterias pulmonar

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: hipertensión arterial pulmonar / Scientific evaluation report on the available evidence: pulmonary arterial hypertension

INTRODUCCIÓN: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva, de baja prevalencia pero con un alto impacto debido a su curso grave y potencialmente letal. La HAP se define desde el punto de vista hemodinámico invasivo como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar ≥ 25 mmHg, (PAPm ≥ 25 mmHg) con presión capilar pulmonar ≤ 15 mmHg. Se estima para la HAP un promedio de sobrevida de 2,8 años o una sobrevida promedio de 40% a dos años en pacientes adultos, y de 10 meses en población pediátrica sin tratamiento. Una de las características de la HAP es que es una condición poco reconocida, cuyo diagnóstico suele ser tardío, siendo los síntomas más comunes: disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Actualmente, la HAP se encuentra considerada dentro de las condiciones de salud que cubre el Sistema de Protección Financiera para Diagnóstico y Tratamientos de Alto Costo (Ley 20.850). En particular, se entrega cobertura para los medicamentos Ambrisentan, Bosentán e Iloprost para pacientes con HAP del Grupo 1 de la OMS. Por lo expuesto en el párrafo anterior, se evalúa la potencial extensión de cobertura de Ambrisentan y Bosentan a otros grupos de pacientes, y la incorporación de los medicamentos Macitentan y Riociguat. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Ambrisentan: Ambrisentan cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Bosentan: Bosentan cuenta con registro en ISP e indicación para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes con grado funcional III. Macitentan: Etanercept cuenta con registro en ISP y está indicado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos clasificados como clase funcional (CF) II a III de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Riociguat: Riociguat está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS con Hipertensión Arterial Tromboembólica Crónica inoperable o persistente/recurrente después de tratamiento quirúrgico. También está indicado para en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Para Ambrisentan no se cuenta con evidencia de eficacia/efectividad para pacientes distintos al Grupo 1 de OMS, esto de acuerdo a la metodología de búsqueda empleada. En el caso de Bosentan, se encuentra evidencia de eficacia para el Grupo 3 (HAP asociada a Enfermedad Pulmonar Obstructiva) y para el Grupo 4 (HAP Tromboembólica Crónica). En general, la evidencia es calificada como de baja calidad. En la mayor parte de los outcomes, no hay una diferencia relevante entre los grupos en tratamiento y control para ambos tipos de pacientes (Grupo 3 y Grupo 4). Para Macitentan solo se encuentra evidencia de eficacia para pacientes del Grupo 1 de OMS. El uso de Macitentan probablemente aumenta levemente el número de metros recorridos en test de marcha de 6 minutos, genera una mejora de la funcionalidad, disminuye la resistencia vascular pulmonar y reduce el número de pacientes con empeoramiento clínico. Por último, para Riociguat se encuentra evidencia de eficacia para HAP Grupo 1, Grupo 2 (HAP debido a Cardiopatía Izquierda) y a Grupo 4. Tanto para el Grupo 1 como Grupo 2, la evidencia es calificada como baja o muy baja y los efectos de Riociguat en relación a placebo resultan inciertos. Para el Grupo 4, Riociguat aumenta levemente el número de metros en test de marcha de 6 minutos y probablemente mejora la funcionalidad, esto con una calidad de evidencia alta y moderada, respectivamente. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapia Farmacológica: Después de ser realizado el diagnóstico de HAP, el paciente recibe un tratamiento dependiendo de su capacidad funcional, etiología y estratificación del riesgo. De esta forma, los pacientes reciben diversos medicamentos de acuerdo criterios establecidos. Entre los medicamentos se puede citar a Ambrisentan, Bosentan e Iloprost. Tratamiento no farmacológico: Tienen como objetivo, de manera coadyuvante, beneficiar la calidad de vida y sobrevida de pacientes. Entre las medidas que se recomienda se encuentran: rehabilitación, terapia anticoagulante, terapia diurética, oxigenoterapia y apoyo psicológico, entre otras. Cirugía: En caso de que los pacientes resulten refractarios a terapias farmacológicas o en ciertos subgrupos de pacientes Hipertensión Arterial Pulmonar, se plantea como alternativa terapéutica el trasplante de pulmón, trasplante de pulmón/corazón y la tromboendarterectomía pulmonar. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 22 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2008 a 2017, que evaluaron el tratamiento para la Hipertensión Arterial Pulmonar para los cuatro medicamentos en evaluación. En el caso de Ambrisentan, en las seis revisiones sistemáticas encontradas, en ninguno de los estudios primarios considerados se pudo identificar pacientes que no fueran del Grupo 1 de la OMS1. Por tanto, no se logra con la metodología utilizada en este tipo resúmenes identificar evidencia de eficacia/efectividad de Ambrisentan en pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo 2 al 5. En definitiva, no se cuenta con datos de eficacia/efectividad para extender la cobertura de Ambrisentan a otro grupo de pacientes. CONCLUSIÓN: Los tratamientos Ambisentan y Bosentan no resultan favorable dado que no se considera que la evidencia de eficacia respalde su utilización. Por ende, no siguen en análisis en las etapas posteriores. Por otra parte, Riociguat y Macitentan se consideran favorables. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación considera favorables los tratamientos riociguar y macitentan, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.